Karnitintransportørdefekt (CTD) er en autosomalt recessivt nedarvet fejl i karnitin stofskiftet, der kompromitterer betaoxidationen af langkædede fedtsyrer. Dette giver en latent energimangeltilstand som kan være dødelig. Vi beskriver den kliniske debut hos to færøske børn med CTD.
Sygehistorier
I: En 14 måneder gammel færøsk pige blev sløj med opkastninger og anoreksi. I det følgende døgn havde egen læge mistanke om akut gastroenteritis og otitis media og satte patienten i behandling med pivampicillin. I løbet af nogle timer forværredes billedet dog med opkastninger og tiltagende sløvhed, og patienten blev akut indlagt. Hun blev tiltagende somnolent, hypoton og iltkrævende. Det tilkom generaliserende kramper. Blodglukosekoncentrationen var umådelig lav. Få minutter senere opstod der asystoli. Forsøg på genoplivning var forgæves.
Postmortelle mikrobiologiske og retskemiske undersøgelser viste normale forhold. En obduktion viste svære steatose af leveren. Urinen indeholdt dikarboxylsyrer. Der var en meget lav koncentration af karnitin i blodet. Acylkarnitinprofilen i afdødes phenylketonuria (PKU)-kort fra biobanken på Statens Serum Institut viste svær depletering af samtlige karnitinforbindelser. Patienten var homozygot for N32S-mutationen i OCTN2-genet.
II: En fire måneder gammel, tidligere rask færøsk pige blev akut indlagt på grund af opkastninger og nedsat væskeindtagelse igennem et døgn. Afføringer var normal og temperaturen var på 38,0. Gen objektive undersøgelse viste, at hun var lettere dehydreret og havde hepatomegali. Patienten blev pludselig ukontaktbar med overfladisk respiration og bradykardi. Blodglukosekoncentriationen var på 1,6 mmol/l. Der blev givet glukose og karnitin intravenøst, hvorved patienten rettede sig respiratorisk og cirkulatorisk. Karnitin gives rutinemæssigt ved symptomer på CTD på Færøerne, hvor sygdommen er hyppigt forekommende. Efter 12 timer var patienten tilbage til sin habitualtilstand. Peroral karnitinbehandling blev opretholdt.
Parakliniske undersøgelser viste normale elektrolytter og infektionsparametre. Hæmoglobin blev målt til 5,0 mmol/l, og leverfunkitionsparametrene var påvirkede med alaninaminotransferase (ALAT) på 769 U/l, basiske fosfataser på 1.260 U/l og bilrubin på 73 mmol/l. Undersøgelser for viral hepatitis gav negative resultater. Der blev fundet adenovirusantigen i fæset men ingen patogene tarmbakterier. Urinen indeholdt dikarboxylsyrer , og under substitutionsbehandling blev der fundet stærkt forhøjet udskillelse af karnitin. Screening af barnets PKU-kort viste universelt depleteret acylkarnitinprofil. Patienten var homozygot for N32S-mutationen i OCTN2-genet.
Diskussion
Karnitin dannes ved endogen biosyntese og indtages med kosten. Karnitin er nødvendig for transport af langkædede fedtsyrer over mitokondriemembranen. Ved svær karnitinmangel kompromitteres denne proces og dermed betaoksidationen. Fedtsyrer er vigtige energisubstrater for hjerte og skeletmuskulatur. CTD skyldes destruktive mutationer i OCTN2-genet som koder for plasmamembrantransportøren for karnitin. Karnitin kan derfor ikke reabsorberes i nyretubuli, og resultatet er tab af karnitin fra organismen. Den cellulære optagelse er endvidere kompromitteret, og cellernes indhold af karnitin bliver for lavt til at opretholde sufficient betaoxidation.
Symptomerne ved CTD, er resultatet af mangelfuld forbrænding af langkædede fedtsyrer. De akkumuleres og forårsager steatose i leveren. Energimangel giver encefalopati og myopati spændende fra hypotoni til svær kardiomyopati. Der kan klinisk skelnes mellem en tidligt debutterende form (1. måned-2 år), hvor hypoketotisk hypoglykæmi og encefalopati er dominerende symptomer (begge sygehistorier) samt en senere debuterende form (1-7 år) med progredierende kardiomyopati og proksimal muskelsvaghed. Behandling af akut dekompensation hos patienter med CTD er glukoselilførsel, mens daglig behandling består af karnitin givet peroralt.
I begge sygehistorier var der insufficient kalorietilførsel og har formentlig udløst de metaboliske kriser. I den første sygehistorie blev der desuden givet pivampicillin til patienten. Pivalatdelen af pimpicillin udskilles overvejende som konjugat til karnitin. Den i forvejen lave mængde af karnitin i kroppen blev dermed yderligere reduceret, hvilket sandsynligvis drog til det fulminante forløb.
CTD synes at være hyppigt forekommende på Færøerne og bør være en differentialdiagnose hos alle færøske børn med uforklarlig hypoglykæmi, påvirket cerebral funktion, kardiomyopati/myopati eller leveraffektion. Udredningen indbefattet metabolisk screening af urinen, bestemmelse af plasmakarnitin og OCTN2-genotype. Neonatal screening for CTD kan foretages ved tandemmassespektrometrisk måling af acylkarnitinprofilen på PKU-kort, hvilket for tiden afprøves i Danmark og på Færøerne.
Mine konklusioner
Er, at jeg prøver på, at danne mig et billede af to læger, der har brugt rigtig megen tid og kræfter på, at forske og skrive en artikel, som faktisk siger alt om den livstruende sygdom CTD, og som ville have gjort en umådelig stor forskel, hvis den var udgivet på Færøerne. Fordi, så ville den færøske befolkning have fået den mulighed i 2004, som de først fik i 2009, at alle færinger kunne få den samme undersøgelse for CTD. Hvad var så tanken bag denne artikel, som kun skulle berige andre læger og andre forskere, og ikke en hel nation, alle de 48.000, der bor på Færøerne?
Ser man bort fra, overdrivelsen af de mange fremmede ord, så er denne artikel absolut værd at læse, fordi den siger alt om den livstruende sygdom, Carnitin Transporter Defekt – CTD.
John Jensen, Esbjerg den. 4.3.2010
